推荐原因：德曲妥珠单抗（T-DXd）相关的十余项DESTINY-Breast系列研究涵盖HER2+、HER2低表达、早期和晚期等不同亚型和时期的乳腺癌患者治疗。基于DB-03试验的卓越成果，T-DXd被推荐为HER2+晚期乳腺癌二线治疗的优选方案，本次最终OS数据的公布将进一步巩固其二线优选地位。 精华总结：III期DESTINY-Breast03试验则评估了T-DXd与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗或紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者的疗效和安全性，但在进行初次分析和第二次OS中期分析时两组中位OS均未达到。本次试验显示，T-DXd组和T-DM1组的中位OS分别为52.6个月和42.7个月，36年OS率分别为67.6%和55.7%，T-DXd继续显示出具有临床意义的疗效改善，且未观察到毒性积累。基于此，正在进行中的DESTINY-Breast09试验分析了T-DXd对长期缓解患者的影响，并探索其在早期转移性乳腺癌环境中的疗效，试图挑战当前标准双靶方案，冲刺一线治疗。 DESTINY-Breast03是一项比较德曲妥珠单抗（T-DXd）与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+、不可切除或转移性乳腺癌患者疗效的 III期临床试验，于2024年ASCO大会中公布了该试验最新生存结果（摘要号：1025）。6月2日，Nature Medicine在线发表了该试验最新生存结果的全文，具体内容就和小编一起来看看吧。 新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）具有高药物抗体比和强大的“旁观者效应”，目前已开展十余项DESTINY-Breast系列研究。T-DXd目前已在美国、欧盟和日本等全球多个国家和地区获批，用于HER2+、HER2低表达、早期和晚期等不同亚型和时期的乳腺癌患者治疗。 III期DESTINY-Breast03试验则评估了T-DXd与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗或紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者的疗效和安全性，凭借其无进展生存期（PFS）获益经多项指南批准用于二线。但在进行初次分析和第二次总生存期（OS）中期分析时两组中位OS均未达到，而本次更新了该试验最终OS分析数据。 DESTINY-Breast03是一项开放标签、多中心的III期临床试验，研究纳入年龄≥18岁、ECOG PS评分为0~1、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗、未接受过T-DM1治疗不可切除或转移性HER2阳性晚期乳腺癌患者为研究对象，以1：1的比例随机分配至两组接受T-DXd（5.4mg/kg，Q3W）或T-DM1（3.6mg/kg，Q3W）治疗。 主要终点是盲态独立中心（BICR）评估的PFS，关键的次要终点是OS，其他次要终点和探索性终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PFS、研究者（INV）评估的第二次无进展生存期（PFS2）和安全性。 患者特征 研究纳入符合条件的患524例，其中T-DXd组261例，T-DM1组263例，两组中位年龄分别为54.3岁（范围，27.9-83.1）和54.2岁（范围，20.2-83.0）。T-DXd组和T-DM1组分别有154例（59.0%）和175例（66.5%）患者ECOG PS评分为0，106例（40.6%）和87例（33.1%）患者ECOG PS评分为1，43例（16.5%）和39例（14.8%）患者伴中枢神经系统（CNS）转移。 数据截止时，T-DXd组和T-DM1组分别有50例（19.5%）和10例（3.8%）患者仍在接受治疗，两组停止治疗最常见的原因是疾病进展（41.6%vs70.1%）或临床进展（1.9%vs6.1%）、不良事件（23.7%vs9.2%）和患者退出（8.6%vs5.4%）。两组随访的中位时间分别为43.0个月和35.4个月。 疗效 T-DXd组和T-DM1组INV评估的ORR分别为78.9%（95%CI：73.5-83.7）和36.9%（95%CI：31.0-43.0），分别有33例（12.6%）和11例（4.2%）患者达到完全缓解（CR），173例（66.3%）和86例（32.7%）患者达到部分缓解（PR），中位DOR分别为30.5个月（95%CI：23.0-不可估计[NE]）和17.0个月（95%CI：14.1-23.7）。INV评估的两组中位PFS分别为29.0个月（95%CI：23.7-40.0月）和7.2个月（95%CI：6.8-8.3）（HR，0.30），36个月PFS率分别为45.7%（95%CI：38.9-52.2）和12.4%（95%CI：8.1-17.7）（图1a）。INV评估的中位PFS2分别为45.2个月（95%CI：39.3-NE）和23.1个月（95%CI：17.8-29.7）（HR，0.53），36个月PFS2率分别为62.1%（95%CI：55.5-68.0）和40.3%（95%CI：33.3-47.2）（图1b）。 T-DXd组和T-DM1组分别有110例（42.1%）和126例（47.9%）患者发生OS事件，中位OS分别为52.6个月（95%CI：48.7-NE）和42.7个月（95%CI：35.4-NE）（HR，0.73），24个月OS率分别为77.5%（95%CI：71.8-82.2）和70.1%（95%CI：64.0-75.4），36个月OS率分别为67.6%（95%CI：61.3-73.0）和55.7%（95%CI：49.2-61.7）（图1c）。 
图1. T-DXd组和T-DM1组患者的PFS（a）、PFS2（b）和OS（c）
安全性
数据截止时，T-DXd组和T-DM1组的中位治疗持续时间分别为18.2个月和6.9个月。两组任何级别的治疗期间不良事件（TEAE）的发生率分别为99.6%和95.4%，≥3级TEAE发生率分别为58.0%和52.1%，其中48.6%和42.5%与药物相关。
T-DXd组和T-DM1组分别有58例（22.6%）和19例（7.3%）患者因药物相关TEAE而停止治疗，72例（28.0%）和40例（15.3%）患者因药物相关TEAE而剂量减少。T-DXd组与停药相关的最常见TEAE是肺炎（6.6%）和间质性肺病（ILD）（5.4%），T-DM1组则是肺炎（1.5%）和血小板计数下降（1.5%）。
DESTINY-Breast03试验的OS更新结果显示，与T-DM1相比，T-DXd在既往接受过治疗的HER2+转移性乳腺癌患者中继续显示出具有临床意义的疗效改善，且安全性可控，未观察到毒性积累。这项长期分析加强了T-DXd在这部分患者中应用的优越性，超2/3（67.6%）的患者在3年时仍然存活，T-DXd组的中位PFS2约是T-DM1组的2倍。基于此，正在进行中的DESTINY-Breast09试验分析了T-DXd对长期缓解患者的影响，并探索其在早期转移性乳腺癌环境中的疗效，试图挑战当前标准双靶方案，冲刺一线治疗。
【参考文献】
